Vingt ans après le projet du premier génome humain, séquencer l’ADN d’une patiente ne coûte plus trois milliards de dollars ni dix années de travail, mais moins de mille euros, en une semaine. Ce basculement technique déplace la médecine de la fertilité du constat tardif vers l’anticipation chiffrée.
Cent gènes, trois familles
L’insuffisance ovarienne primitive et la diminution de la réserve ovarienne touchent 4 % des femmes de moins de quarante ans, et concernent une part importante des patientes traitées en fécondation in vitro. Pendant des décennies, leurs causes sont restées largement inconnues. Le séquençage nouvelle génération a changé l’équation : il a permis d’identifier, en une dizaine d’années, une centaine de gènes impliqués dans ces pathologies. Une cohorte internationale, la plus large jamais réunie sur le sujet, a montré que les causes restent inexpliquées dans 70 % des cas, mais que la génétique permet désormais d’en identifier 30 % — une proportion qui aurait semblé hors de portée quinze ans plus tôt.
Plus significatif encore que le nombre : l’architecture. Les gènes identifiés se répartissent en trois voies biologiques distinctes, dont les pronostics diffèrent radicalement. La première gouverne la croissance folliculaire. La deuxième, le métabolisme et la fonction mitochondriale de l’ovaire. La troisième, et la plus représentée, regroupe les gènes de réparation de l’ADN — une famille que personne, avant ces travaux, n’avait reliée à l’infertilité de façon aussi nette, alors que son rôle dans la méiose aurait pu le laisser supposer.
Le gène qui relie l’ovaire au cancer
Cette troisième voie a produit la découverte la plus inattendue de l’année écoulée : des gènes appartenant à la voie de l’anémie de Fanconi — dont BRCA1, BRCA2 et FANCM, déjà connus comme prédisposant au cancer — causent, isolément, une insuffisance ovarienne primitive. Le lien établi n’est plus seulement statistique : il est mécanistique, et il change la portée du diagnostic. Identifier une altération de ces gènes chez une patiente infertile, c’est aussi ouvrir la possibilité d’une prévention du cancer.
« Nous passons à la médecine prédictive », résume la généticienne Micheline Misrahi-Abadou, professeure de biochimie et biologie moléculaire à l’Université Paris-Saclay, qui a dirigé l’étude de cette cohorte. Comprendre la voie biologique en cause permet, selon elle, d’anticiper l’évolution vers la perte de réserve ovarienne, de prévoir l’apparition de comorbidités, et le cas échéant de proposer une préservation de la fertilité avant qu’elle ne devienne nécessaire en urgence.
Cent causes, un seul traitement
Reste un écart que la génétique seule ne comble pas : à une centaine de causes identifiées correspond, aujourd’hui, un traitement unique — la stimulation hormonale, suivie d’une fécondation in vitro, sans distinction selon l’origine moléculaire du trouble. C’est cet écart que la médecine prédictive cherche maintenant à combler, sur le modèle de ce que l’oncologie a accompli avec les thérapies ciblées : caractériser l’altération moléculaire d’une patiente avant de choisir le traitement, plutôt que d’administrer le même protocole à toutes.
Les premiers résultats existent. Une équipe a testé, sur des patientes présentant une altération de la croissance folliculaire, une série de médicaments déjà approuvés pour d’autres indications. Sur quatorze patientes, quatorze ont répondu par une reprise de la croissance folliculaire. Pour les altérations de la réparation de l’ADN, le resvératrol, un antioxydant, a montré sa capacité à stimuler cette réparation au niveau ovarien. Aucun de ces deux résultats ne constitue un traitement homologué — mais tous deux indiquent une direction : celle d’une pharmacologie de l’infertilité organisée par cible moléculaire, et non plus par symptôme.
Le Détail. Le projet de séquençage du premier génome humain a nécessité environ dix ans de travail et trois milliards de dollars. Le séquençage nouvelle génération réalise aujourd’hui la même opération en une semaine, pour moins de mille euros.
Ce que la génétique donne à voir, elle ne le donne pas à traiter : une centaine de gènes identifiés, ce sont une centaine de cibles potentielles, pas une centaine de médicaments. L’écart entre la capacité de prédire et la capacité de soigner reste la mesure véritable du chemin parcouru — et de celui qui reste à faire. Tant que le financement de la santé reproductive des femmes demeurera, de l’aveu même des chercheuses qui le pratiquent, disproportionné face à l’ampleur du problème qu’elles documentent, combien de ces cibles resteront-elles de simples diagnostics, sans jamais devenir des traitements ?
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